Wzgórze, na którym stoi dziś bazylika św. Franciszka i spoczywają doczesne szczątki Świętego z Asyżu, na początku XIII wieku było powszechnie nazywane wzgórzem piekielnym, prawdopodobnie dlatego, że było to miejsce, na którym wykonywano wyroki śmierci, a także było swego rodzaju miejskim wysypiskiem śmieci. Kiedy Franciszek zmarł w kościółku Porcjunkuli 3 października 1226 roku – wieczorem – jego ciało zostało zaraz przeniesione do miasta, w obręb murów Asyżu, i pochowane w kościele św.
Jerzego, znajdującym się na wprost kaplicy Ukrzyżowanego w obecnej bazylice św. Klary. Tymczasem wiosną 1227 r. wzgórze piekielne zostało podarowane papieżowi Grzegorzowi IX, który nakazał budowę kościoła w celu umieszczenia w nim ciała św. Franciszka. Prace rozpoczęto latem 1227 r., a pod koniec maja 1230 r. ciało zostało uroczyście przeniesione do nowej bazyliki, ogłoszonej przez papieża Caput et Mater całego Zakonu minorytów, i złożone pod ołtarzem głównym.
Projekt architektoniczny został powierzony bratu Eliaszowi z Kortony, towarzyszowi św. Franciszka i generałowi Zakonu minoryckiego, który zlecił budowę kościoła dolnego, przeznaczonego na kryptę, oraz kościoła górnego, w stylu gotyckim, przeznaczonego na wielkie uroczystości, wzniesionego tuż po dolnym.
Do ozdobienia ścian świątyni poproszono wielkich artystów – Cimabue, Giotto, Simone Martini, Pietro Lorenzetti – którzy namalowali wydarzenia z życia Chrystusa, postaci ze Starego Testamentu, św. Franciszka i innych świętych. Na sklepieniach nad ołtarzem głównym dolnego kościoła, zilustrowanych przez Giotta, znajdujemy alegorie zakonnych ślubów ubóstwa, czystości i posłuszeństwa oraz chwałę niebiańską św. Franciszka.
Na bocznych ścianach górnego kościoła znajduje się 28 dużych fresków ze scenami z życia św. Franciszka, przypisywanych Giotto i współpracownikom.
W epoce ponapoleońskiej przeprowadzono wykopaliska w celu ustalenia dokładnego miejsca pochówku św. Franciszka i dokonania rekognicji jego ciała oraz wybudowano kryptę, którą później przerobiono w stylu neoromańskim, tak jak znamy ją dzisiaj. Od tego czasu miliony pielgrzymów, turystów i wiernych, którzy co roku odwiedzają Asyż, mają łatwy dostęp do grobu Serafickiego Ojca św. Franciszka, otoczonego również doczesnymi szczątkami czterech najbliższych mu braci: Leona, Masseo, Anioła i Rufina, oraz „bratem” Jakobiną, rzymską szlachcianką, tercjarką franciszkańską, bardzo bliską Franciszkowi.
Papieże św. Jan XXIII, św. Jan Paweł II, Benedykt XVI i Franciszek kilkakrotnie przybywali w pielgrzymce do grobu św. Franciszka, aby w komunii z mężczyznami i kobietami z innych wspólnot chrześcijańskich i różnych wyznań prosić przede wszystkim o dar pokoju. 3 października 2020 r., podczas pandemii, papież Franciszek postanowił podpisać swoją encyklikę Fratelli tutti o braterstwie i przyjaźni społecznej na ołtarzu krypty, u stóp urny, w której spoczywają szczątki św. Franciszka.
